Gracias a diferentes estudios se cree que la viruela apareció en la India o en Egipto hace 3000 años. Una de sus primeras víctimas conocidas fue el Faraón Egipcio Ramsés V, que murió en 1157 a.C. Sus restos nos muestran marcas de viruela en su piel.
La enfermedad se expandió por Asia, África y Europa, debido a las rutas de comerciantes, llegando hasta las Américas en el siglo XVI y causando el 90% de las muertes durante la colonización. Además, fue una de las causas del declive Azteca a partir de 1519 con la llegada de los conquistadores españoles. Se cree que la viruela causó la muerte de 60 millones de personas en Europa, en el siglo XVIII. Y en el siglo XX, acabó con unos 300 millones de personas en todo el mundo.
Pánfilo de Narváez, de 42 años, con órdenes del gobernador de Cuba, Diego Velázquez, para apresar a Cortés, zarpó de la misma isla el 5 de marzo de 1520 con una flota compuesta de 18 naves, alrededor de casi 900 personas, 80 caballos y 10 o 12 piezas de artillería. Entre los que lo acompañaban iba un esclavo negro llamado Francisco de Eguía, quien quizá no llevaba armas para luchar, pero su cuerpo, sin pretenderlo lo era, carga un virus conocido como viruela, y desde el momento en que desembarcaron en las playas de Veracruz en Cempoala en el mes de mayo, comenzó a manifestarla en la piel a través de salpullidos, comenzando a propagarse por todas las regiones cercanas.
Después de la batalla de Cempoala, donde Cortés resultó victorioso, llevó gran parte del ejército de Narváez a México-Tenochtitlan, donde se encontraba también Francisco, llegando también a la capital más poblada del imperio mexica esta enfermedad, propagándose con gran rapidez entre sus habitantes para mediados del mes de septiembre; los mexicas la consideraron una enfermedad divina que bautizaron como hueyzahuatl, que significaba “la gran lepra” o “la gran erupción”. La explicación: los indígenas se encontraban en un estado de vulnerabilidad inmunológica al no haberla nunca contraído, los contagios se daban a través del intercambio de fluidos, y que a diferencia de los españoles, estos ya habían desarrollado ciertas defensas.